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ADVATE 250UI 1VIALPO+1VIALDISOL+1 EQUIP IN








Ficha del medicamento:

Información Basica del medicamento

Principio activo: OCTOCOG ALFA
Codigo Nacional: 835447
Codigo Registro: 3271001
Nombre de presentacion: ADVATE 250UI 1VIALPO+1VIALDISOL+1 EQUIP IN
Laboratorio: BAXTER, AG
Fecha de autorizacion: 2004-03-26
Estado: Autorizado
Fecha de estado: 2004-03-26

Prospecto

Toda la información del medicamento

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

ADVATE 250 UI polvo y disolvente para solución inyectable.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Octocog alfa (Factor VIII humano de coagulación recombinante producido por tecnología de ADN recombinante en células de ovario de hámster chino) 250 UI/vial.

Octocog alfa 250 UI en 5 ml después de la reconstitución. La concentración después de la reconstitución es de 50 UI/ml. La potencia (UI) se determina utilizando el ensayo cromogénico frente a un estándar interno que se referencia frente al estándar de la OMS. La actividad específica es aproximadamente 4.000 ­ 10.000 UI/mg/proteína.

Preparado sin la adición de ninguna proteína (exógena) de origen humano o animal en el proceso del cultivo celular, purificación o formulación final.

Excipientes: Cloruro sódico: 90 mmol

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo y disolvente para solución inyectable. Polvo friable de color blanco a blanquecino. Tras la reconstitución, la solución tiene un pH de entre 6,7 y 7,3.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento y profilaxis de las hemorragias en pacientes con hemofilia A (deficiencia congénita de Factor VIII) ver sección 4.2.

ADVATE no contiene Factor von Willebrand en cantidades efectivas farmacológicamente y por lo tanto no está indicado para el tratamiento de la enfermedad de von Willebrand.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con ADVATE debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la hemofilia.

La dosis y duración de la terapia de sustitución depende de la gravedad de la deficiencia de Factor VIII, de la localización y extensión de la hemorragia y del estado clínico del paciente.

La dosis de Factor VIII administrada se expresa en Unidades Internacionales (UI), que se relacionan con el estándar de la OMS para medicamentos con Factor VIII. La actividad de Factor VIII en plasma se expresa bien como porcentaje (referido a plasma humano normal) o en UI (referidas al Estándar Internacional de Factor VIII en plasma).

Una UI de actividad de Factor VIII es equivalente a la cantidad de Factor VIII existente en un ml de plasma humano normal. El cálculo de la dosis de Factor VIII requerida se basa en el hallazgo empírico

de que 1 UI de Factor VIII por kg de peso corporal incrementa la actividad de Factor VIII del plasma en 2 UI/dl. La dosis requerida se determina mediante la siguiente fórmula: Unidades requeridas (UI) = peso corporal (kg) x aumento de Factor VIII deseado (%) x 0,5.

En el caso de los episodios hemorrágicos siguientes, la actividad de Factor VIII no debe ser inferior al nivel de actividad plasmática dada (en % del normal o UI/dl) en el periodo correspondiente. En cirugía y en los episodios hemorrágicos, puede utilizarse la siguiente tabla como guía de dosificación:

Grado de hemorragia / Tipo de Nivel de Factor VIII Frecuencia de dosis (horas) / procedimiento quirúrgico requerido (% o UI/dl) Duración de la terapia (días) Hemorragia

20 ­ 40 Repetir la perfusión cada 12 a Hemartrosis incipiente o hemorragia muscular u oral.

Hemartrosis más extensa, hemorragia 30 ­ 60 Repetir la perfusión cada 12-24 muscular o hematoma. horas (cada 8 a 24 horas en los

Hemorragia con riesgo vital. 60 ­ 100 Repetir la perfusión cada 8 a 24

Cirugía

30 ­ 60 Cada 24 horas (cada 12 a 24 Menor Incluyendo extracción dental.

80 ­ 100 Repetir la perfusión cada 8-24 Mayor

La cantidad y frecuencia de la administración se debe adaptar a la respuesta clínica en cada caso individual. En determinadas circunstancias (ej.: presencia de un título bajo de inhibidor ) pueden ser necesarias dosis mayores a las calculadas mediante la fórmula.

Durante el tratamiento se recomienda controlar el nivel de factor VIII para determinar la dosis que se debe administrar y la frecuencia con la que se debe repetir la perfusión. En el caso especial de las intervenciones de cirugía mayor, es indispensable controlar con precisión el tratamiento de sustitución mediante pruebas de la coagulación (actividad del factor VIII plasmático). ). La respuesta individual de cada paciente frente al factor VIII puede variar, alcanzar distintos niveles de recuperación in vivo y presentar semividas diferentes. Para la profilaxis de larga duración frente a hemorragias en pacientes con hemofilia A grave, las dosis normales son de 20 a 40 UI de Factor VIII por kg de peso corporal a intervalos de 2 a 3 días. En pacientes menores de 6 años se recomienda utilizar dosis de 20 a 50 UI de Factor VIII por kg de peso corporal, 3 a 4 veces por semana.

Se debe controlar el desarrollo de inhibidores del Factor VIII en los pacientes, si no se logran los niveles plasmáticos de Factor VIII esperados, o si no se controla la hemorragia con una dosis adecuada. En pacientes con altos niveles de inhibidor, la terapia de Factor VIII puede no ser efectiva y deben considerarse otras opciones terapéuticas. El manejo de dichos pacientes deberá dirigirlo médicos con experiencia en el tratamiento de pacientes con hemofilia. Ver también sección 4.4.

Preparar el medicamento para perfusión según se describe en la sección 6.6. ADVATE se debe administrar por vía intravenosa. La velocidad de administración se debe determinar, asegurando la comodidad del paciente, hasta un máximo de 10 ml/min.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes o a las proteínas de ratón o hámster.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Como con cualquier otro medicamento de administración intravenosa, es posible que se produzcan reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico. El medicamento contiene trazas de proteínas de ratón y de hámster.

Se debe informar a los pacientes de los signos de las reacciones de hipersensibilidad de tipo inmediato incluyendo urticaria, prurito, urticaria generalizada, angioedema, hipotensión (ej: mareos o síncope), conmoción y distrés respiratorio agudo (ej: opresión del pecho, respiración dificultosa). Se debe informar a los pacientes de que en caso de que estos síntomas ocurran, deben interrumpir el tratamiento y consultar con su médico de forma inmediata.En caso de que se produzca un shock anafiláctico, se deben seguir las pautas médicas actuales (ver apartado 4.8).

La formación de anticuerpos neutralizantes (inhibidores) del Factor VIII es una complicación conocida en el tratamiento de individuos con hemofilia A. Estos inhibidores son habitualmente inmunoglobulinas IgG dirigidas contra la actividad procoagulante del Factor VIII, que se cuantifican en unidades Bethesda (UB) por ml de plasma empleando el ensayo modificado Bethesda. El riesgo de desarrollar inhibidores se relaciona con el grado de exposición al Factor VIII, siendo mayor durante los primeros 20 días de exposición, y con otros factores ambientales y genéticos. Raramente se desarrollan inhibidores después de los 100 primeros días de exposición. Se han observado casos recurrentes de aparición de inhibidores (a títulos bajos), después de cambiar de un Factor VIII recombinante a otro en los pacientes que con un tratamiento previo de más de 100 días de exposición y con antecedentes de desarrollo de inhibidores. En los pacientes tratados con un Factor VIII de coagulación recombinante se debe monitorizar cuidadosamente la aparición de inhibidores mediante la realización de observaciones clínicas y de las pruebasd de laboratorio apropiadas. Ver también la sección 4.8.

En beneficio de los pacientes se recomienda que, siempre que sea posible, cada vez que se les administre ADVATE se registre el nombre del medicamento y número de lote administrado.

Este medicamento contiene 90 mmol de sodio por dosis, lo que se debe tener en cuenta en pacientes con dietas pobres en sodio.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No se conocen interacciones de ADVATE con con otros medicamentos.

4.6 Embarazo y lactancia

Dados los raros casos de hemofilia A en mujeres, no se dispone de experiencia relacionada con el uso de ADVATE durante el embarazo. No se han realizado estudios de reproducción en animales con ADVATE. Por lo tanto, se debe valorar el beneficio de usar ADVATE durante el embarazo frente al riesgo para la madre y el bebé y sólo debe utilizarse si está claramente indicado.

La lactancia debe interrumpirse durante el tratamiento con ADVATE, puesto que no se dispone de experiencia sobre el uso de ADVATE durante este periodo. 4.7 Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas

La influencia de ADVATE sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula.

4.8 Reacciones adversas

Como con cualquier otro medicamentode administración intravenosa, es posible que se produzcan reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico. Se debe informar a los pacientes de los signos iniciales de las reacciones de hipersensibilidad, que pueden incluir urticaria, prurito, urticaria generalizada, angioedema, hipotensión (ej: mareos y síncope), conmoción y distrés respiratorio agudo (ej: opresión del pecho, respiración dificultosa). Se debe advertir a los pacientes de que deben consultar inmediatamente con su médico si aparecen estos síntomas (ver apartado 4.4.).

Durante los ensayos clínicos con ADVATE, se describieron un total de 56 reacciones adversas al medicamento (RAM) en 27 de 234 sujetos en tratamiento. Las RAM que aparecieron en un mayor número de sujetos fueron inhibidores del Factor VIII (5 sujetos), todas en pacientes sin tratamiento previo (naïve) que presentaban un riesgo elevado de desarrollo de inhibidores, cefalea (en 5 sujetos), fiebre y mareos (en 3 sujetos cada una). De las 56 RAM, no se produjo ninguna en neonatos, 16 aparecieron en 13/32 bebés, 7 aparecieron en 4/56 niños, 8 en 4/31 adolescentes y 25 en 14/94 adultos. La siguiente tabla indica la frecuencia con que los sujetos presentaron reacciones adversas en los ensayos clínicos:

Clasificación MedDRA Término de elección Nº de sujetos Tasa de Categoría de por órganos y sistemas según la clasificación reacciones frecuencia de MedDRA MedDRA adversas reacciones Infecciones e Gripe 1 0,43 Poco frecuentes infestaciones Laringitis 1 0,43 Poco frecuentes Trastornos de la sangre y Linfangitis 1 0,43 Poco frecuentes el sistema linfático Trastornos del sistema Dolor de cabeza 5 2,14 Frecuentes nervioso Mareos 3 1,28 Frecuentes Trastornos oculares Inflamación ocular 1 0,43 Poco frecuentes Trastornos vasculares Hematoma 1 0,43 Poco frecuentes

5 Clasificación MedDRA Término de elección Nº de sujetos Tasa de Categoría de por órganos y sistemas según la clasificación reacciones frecuencia de MedDRA MedDRA adversas reacciones Trastornos respiratorios, Disnea 1 0,43 Poco frecuentes torácicos y mediastínicos

Trastornos Diarrea 2 0,85 Poco frecuentes gastrointestinales Dolor en el abdomen 1 0,43 Poco frecuentes Trastornos de la piel y Prurito 2 0,85 Poco frecuentes del tejido subcutáneo Sarpullido 2 0,85 Poco frecuentes Trastornos generales y Fiebre 3 1,28 Frecuentes alteraciones en el lugar Edema periférico 1 0,43 Poco frecuentes de administración Dolor torácico 1 0,43 Poco frecuentes

Sensación anormal 1 0,43 Poco frecuentes Exploraciones Anticuerpo positivo del 5 2,14 Frecuentes complementarias Factor VIII Lesiones, intoxicaciones Complicaciones tras el 1 0,43 Poco frecuentes y complicaciones de procedimiento procedimientos Hemorragia tras el 1 0,43 Poco frecuentes terapéuticos procedimiento

a) Porcentaje de sujetos calculado según un número total único de personas (234) b) La frecuencia se ha evaluado utilizando el siguiente criterio: muy frecuentes (1/10), frecuentes (1/100 a <1/10), poco frecuentes (1/1.000 a <1/100), raras (1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000). Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo frecuencia c) El descenso inesperado de los niveles de Factor de coagulación VIII se produjo en un sujeto durante la perfusión continua de ADVATE después de cirugía (días 10-14 de postoperatorio). Se mantuvo la hemostasis durante todo este periodo y tanto los niveles de Factor VIII de plasma como los niveles de aclaramiento volvieron a los niveles adecuados el día 15 de postoperatorio. Los ensayos de inhibidores del Factor VIII realizados tras la finalización de la perfusión continua y la terminación del estudio fueron negativos.

En pacientes que desarrollan anticuerpos neutralizantes (inhibidores) al Factor VIII, esta condición se manifestará con una respuesta clínica insuficiente. En esos casos, se recomienda contactar con un centro especializado en hemofilia.

6 La inmunogenicidad de ADVATE se evaluó en pacientes con tratamientos previos. Durante los ensayos clínicos con ADVATE realizados en 145 niños (entre 2 y 12 años), adolescentes (entre 12 y 16 años) y adultos (mayores de 16 años), diagnosticados con hemofilia A de grave a moderada (FVIII 2%), con exposición previa a concentrados de Factor VIII durante un periodo superior o igual a 150 días, sólo un paciente desarrolló un título bajo de inhibidor (2,4 UB en el ensayo Bethesda modificado) después de 26 días de exposición a ADVATE. Las pruebas de seguimiento de inhibidores en este paciente tras abandonar el ensayo fueron negativas. Tampoco se detectó ningún inhibidor de FVIII en 53 sujetos pediátricos menores de 6 años, diagnosticados con hemofilia A de grave a moderadamente grave (FVIII 2%), con una exposición previa a concentrados de Factor VIII durante un periodo superior o igual a 50 días.

En pacientes no tratados previamente (naïve) que participan en un ensayo clínico que en la actualidad se encuentra en curso, 5 (20%) de los 25 sujetos que recibieron ADVATE desarrollaron inhibidores del Factor VIII. De estos sujetos, 4 eran de título elevado ( 5 unidades Bethesda) y 1 era de título bajo (<5 unidades Bethesda). La frecuencia de los inhibidores de FVIII detectados hasta el momento se encuentra dentro del rango esperado y observado anteriormente.

La respuesta inmune del sujeto a cantidades mínimas de proteínas contaminantes se analizó mediante el examen de los títulos de anticuerpos para estas proteínas, los parámetros de laboratorio y las reacciones adversas descritas. De los 182 sujetos en tratamiento en los que se evaluaron los anticuerpos antiproteínas de células de ovario de hámster chino (CHO), 3 mostraron una tendencia ascendente estadísticamente significativa en los títulos mediante análisis de regresión lineal y 4 mostraron picos sostenidos o picos momentáneos. Un sujeto mostró tanto una tendencia ascendente estadísticamente significativa como un pico sostenido en el nivel de anticuerpos antiproteínas de células CHO, pero no tuvo ningún otro signo o síntoma que indicara una respuesta alérgica o de hipersensibilidad. De los 182 sujetos tratados a los que se realizó una evaluación de los anticuerpos anti-IgG murina, 10 mostraron una tendencia ascendente estadísticamente significativa mediante análisis de regresión lineal y dos mostraron un pico sostenido o pico momentáneo.1 sujeto mostró una tendencia ascendente estadísticamente significativa y un pico sostenido en el nivel de anticuerpos anti- IgG murina. Cuatro de estos sujetos sufrieron episodios aislados de urticaria, prurito, sarpullido y recuentos ligeramente elevados de eosinófilos entre numerosas exposiciones repetidas al medicamento del estudio.

Como con con otros medicamentos administrados por vía intravenosa, con ADVATE se han descrito reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico de frecuencia desconocida, incluyendo anafilaxis/reacciones anafilactoides.

4.9 Sobredosis

No se han notificado síntomas de sobredosis con Factor VIII humano de coagulación recombinante.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antihemorrágicos: Factor VIII de coagulación. Código ATC: B02BD02.

El complejo Factor VIII /Factor von Willebrand consta de dos moléculas (Factor VIII y Factor von Willebrand) con diferentes funciones fisiológicas.

ADVATE contiene Factor VIII de coagulación recombinante, una glicoproteína que es una secuencia de aminoácidos comparable al Factor VIII humano, y modificaciones post-translacionales que son similares a las de la molécula derivada del plasma.

ADVATE es una glicoproteína que consta de 2332 aminoácidos con un peso molecular aproximado de 280 kD. Cuando se perfunde en un paciente hemofílico, el Factor VIII se enlaza al Factor von Willebrand endógeno en la circulación del paciente.

El Factor VIII activado actúa como un Cofactor para el Factor IX activado, acelerando la conversión del Factor X a Factor X activado. El Factor X activado convierte la protrombina en trombina. La trombina convierte el fibrinógeno en fibrina, con la que se puede formar el coágulo. La hemofilia A es una alteración hereditaria de la coagulación sanguínea ligada al sexo y producida por la disminución de los niveles de Factor VIII que da como resultado una hemorragia profusa en las articulaciones, músculos u órganos internos, bien de forma espontánea o bien como resultado de un trauma accidental o quirúrgico. Mediante terapia de sustitución, los niveles plasmáticos de Factor VIII aumentan, consiguiendo una corrección temporal de la deficiencia de factor y una corrección de las tendencias hemorrágicas.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Todos los estudios farmacocinéticos con ADVATE se realizaron en pacientes con hemofilia A grave o moderadamente grave (valor basal del Factor VIII < 2%). El análisis de las muestras de plasma se realizó en un laboratorio central utilizando el ensayo de coagulación en una etapa. Los parámetros farmacocinéticos obtenidos a partir de un estudio cruzado de ADVATE en 100 pacientesde 10 o m se indican en la tabla siguiente:

Resumen de los parámetros farmacocinéticos de ADVATE en 100 pacientes con hemofilia A grave Parámetro PK Media Mediana Área bajo la curva (UI×h/dl) Semivida (h) 11,8 3,1 11,1 2,8 Recuperación ajustada 2,38* 0,50 2,42 0,68 (UI/dl/UI/kg) Cmx (UI/dl) 120* 26 119 38 Aclaramiento (dl/kgxh) 0,037 0,030 0,033 0,0147 Tiempo de residencia medio (h) 15,2 4,8 14,1 4,2 VSS 0,52 0,39 0,48 0,13 *Media geométrica

Para elaborar la siguiente tabla se usaron los datos obtenidos tras la administración de dosis únicas de ADVATE a 53 pacientes pediátricos menores de 6 años de edad.

Resumen de los parámetros farmacocinéticos de ADVATE

La recuperación ajustada fue aproximadamente un 20% inferior a la de los adultos, lo que es consistente con un volumen mayor conocido de plasma por kg de peso corporal en los pacientes más jóvenes. La semivida terminal también fue un 20% inferior a la de los adultos, de acuerdo con la observación previa de Courter y Bedrosian en pacientes del mismo grupo de edad que recibieron una infusión del Factor VIII recombinante con delección del dominio B (Courter SG and Bedrosian CL: Clinical evaluation of B-domain deleted recombinant factor VIII in previously treated patients. Semin Hematol 38: 44-51, 2001, Courter SG and Bedrosian CL: Clinical evaluation of B-domain deleted recombinant factor VIII in previously untreated patients. Semin Hematol 38: 52-59, 2001).

No se dispone de datos farmacocinéticos de ADVATE en pacientes sin tratamiento previo. 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de la seguridad, toxicología aguda, toxicidad en dosis repetida, toxicidad local y genotoxicidad.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Polvo Manitol Cloruro sódico Histidina Trehalosa Cloruro cálcico Trometamol Polisorbato 80 Glutatión (reducido)

Disolvente Agua esterilizada para preparaciones inyectables.

6.2 Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3 Periodo de validez

Dos años. ADVATE debe administrarse a temperatura ambiente nunca después de 3 horas desde su reconstitución. Desde un punto de vista microbiológico, el medicamentodebe utilizarse inmediatamente después de la reconstitución.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2 ºC y 8 ºC). No congelar. Durante el periodo de validez el medicamento puede conservarse a temperatura ambiente (hasta 25°C) por un periodo único no superior a 2 meses. Anotar la fecha de comienzo de conservación a temperatura ambiente en el embalaje del medicamento. El medicamento no puede refrigerarse de nuevo después de su conservación a temperatura ambiente. Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz. Para consultar las condiciones de conservación del medicamento reconstituido, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

9 El envase unitario contiene un vial de polvo, un vial de disolvente de 5 ml (ambos de vidrio tipo I cerrado con un tapón de caucho de halogenobutilo) y un equipo para reconstitución (BAXJECT II).

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La preparación debe administrarse intravenosamente después de la reconstitución con el agua para preparaciones inyectables suministrada. Tras la reconstitución la solución es transparente, incolora y no presenta partículas extrañas.

- Para la reconstitución utilizar sólo el agua para preparaciones inyectables y el equipo de reconstitución incluido en el envase. Para la administración se requiere el uso de una jeringa luer-lock. - Utilizar dentro de las tres horas después de la reconstitución. - No refrigerar la preparación después de la reconstitución. - La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales. - No utilizar si el equipo BAXJECT II, el sistema estéril de protección o su envase está dañado o muestra algún signo de deterioro.

Reconstitución: Utilizar técnica aséptica:

1. Llevar ADVATE (polvo) y el agua para preparaciones inyectables (disolvente) a 15-25°C. 2. Quitar los protectores de los viales de polvo y disolvente. 3. Limpiar los tapones con las toallitas impregnadas de alcohol. Colocar los viales en una superficie plana. 4. Abrir el envoltorio del equipo BAXJECT II quitando la tapa de papel sin tocar el interior (Fig. a). No sacar el equipo del envoltorio. 5. Dar la vuelta al envoltorio e insertar la punta de plástico a través del tapón del disolvente. Coger el envoltorio por su extremo y sacar el equipo BAXJECT II de su envoltorio (Fig. b). No quitar el protector azul del equipo BAXJECT II. 6. Con el equipo BAXJECT II unido al vial de disolvente, invertir el sistema de tal forma que el vial de disolvente esté en la parte superior del equipo. Insertar la punta de plástico blanca dentro del tapón de ADVATE. El vacío hará que el disolvente penetre en el vial de ADVATE (Fig. c). 7. Agitar con suavidad hasta que todo el material se haya disuelto. Asegúrese de que ADVATE esté completamente disuelto, si no es así, el medicamento no pasará a través del filtro del equipo. El medicamento se disuelve rápidamente (normalmente en menos de 1 minuto).

Fig. a Fig. b Fig. c

Administración: Utilizar técnica aséptica:

Los medicamentos para administración parenteral deben inspeccionarse visualmente antes de su administración para verificar la ausencia de partículas, cuando la solución y el envase lo permitan. Sólo se debe utilizar una solución transparente y sin coloración.

10 1. Quitar el protector azul del equipo BAXJECT II. NO INTRODUCIR AIRE EN LA JERINGA. Conectar la jeringa al equipo BAXJECT II (Fig. d). 2. Invertir el sistema (con el vial de concentrado en la parte superior). Introducir el concentrado en la jeringa, tirando del émbolo hacia atrás lentamente (Fig. e). 3. Desconectar la jeringa. 4. Conectar el equipo de administración a la jeringa. Inyectar intravenosamente. El preparadose puede administrar a una velocidad de hasta 10 ml por minuto. Debe tomarse el pulso antes y durante la administración de ADVATE. Si se observa una elevación significativa del pulso, reducir la velocidad de administración o interrumpir temporalmente la inyección suele hacer que los síntomas normalmente desaparezcan pronto (Ver secciones 4.4 y 4.8).

Fig. d Fig. e

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Baxter AG Industriestrasse 67 A-1221 Viena Austria

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/03/271/001

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 2 de marzo de 2004

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

ADVATE 500 UI polvo y disolvente para solución inyectable.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Octocog alfa (Factor VIII humano de coagulación recombinante producido por tecnología de ADN recombinante en células de ovario de hámster chino) 500 UI/vial.

Octocog alfa 500 UI en 5 ml después de la reconstitución. La concentración después de la reconstitución es de 100 UI/ml. La potencia (UI) se determina utilizando el ensayo cromogénico frente a un estándar interno que se referencia frente al estándar de la OMS. La actividad específica es aproximadamente 4.000 ­ 10.000 UI/mg/proteína.

Preparado sin la adición de ninguna proteína (exógena) de origen humano o animal en el proceso del cultivo celular, purificación o formulación final.

Excipientes: Cloruro sódico: 90 mmol

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo y disolvente para solución inyectable. Polvo friable de color blanco a blanquecino. Tras la reconstitución, la solución tiene un pH de entre 6,7 y 7,3.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento y profilaxis de las hemorragias en pacientes con hemofilia A (deficiencia congénita de Factor VIII) ver sección 4.2.

ADVATE no contiene Factor von Willebrand en cantidades efectivas farmacológicamente y por lo tanto no está indicado para el tratamiento de la enfermedad de von Willebrand.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con ADVATE debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la hemofilia.

La dosis y duración de la terapia de sustitución depende de la gravedad de la deficiencia del Factor VIII, de la localización y extensión de la hemorragia y del estado clínico del paciente.

La dosis de Factor VIII administrada se expresa en Unidades Internacionales (UI), que se relacionan con el estándar de la OMS para medicamentos con Factor VIII. La actividad de Factor VIII en plasma se expresa bien como porcentaje (referido a plasma humano normal) o en UI (referidas al Estándar Internacional de Factor VIII en plasma).

Una UI de actividad de Factor VIII es equivalente a la cantidad de Factor VIII existente en un ml de plasma humano normal. El cálculo de la dosis de Factor VIII requerida se basa en el hallazgo empírico

de que 1 UI de Factor VIII por kg de peso corporal incrementa la actividad de Factor VIII del plasma en 2 UI/dl. La dosis requerida se determina mediante la siguiente fórmula: Unidades requeridas (UI) = peso corporal (kg) x aumento de Factor VIII deseado (%) x 0,5.

En el caso de los episodios hemorrágicos siguientes, la actividad de Factor VIII no debe ser inferior al nivel de actividad plasmática dada (en % del normal o UI/dl) en el periodo correspondiente. En cirugía y en los episodios hemorrágicos, puede utilizarse la siguiente tabla como guía de dosificación:

Grado de hemorragia / Tipo de Nivel de Factor VIII Frecuencia de dosis (horas) / procedimiento quirúrgico requerido (% o UI/dl) Duración de la terapia (días) Hemorragia

20 ­ 40 Repetir la perfusión cada 12 a Hemartrosis incipiente o hemorragia muscular u oral.

Hemartrosis más extensa, hemorragia 30 ­ 60 Repetir la perfusión cada 12-24 muscular o hematoma. horas (cada 8 a 24 horas en los

Hemorragia con riesgo vital. 60 ­ 100 Repetir la perfusión cada 8 a 24

Cirugía

30 ­ 60 Cada 24 horas (cada 12 a 24 Menor Incluyendo extracción dental.

80 ­ 100 Repetir la perfusión cada 8-24 Mayor

La cantidad y frecuencia de la administración se debe adaptar a la respuesta clínica en cada caso individual. En determinadas circunstancias (ej.: presencia de un título bajo de inhibidor con ) pueden ser necesarias dosis mayores a las calculadas mediante la fórmula.

Durante el tratamiento se recomienda controlar el nivel de factor VIII para determinar la dosis que se debe administrar y la frecuencia con la que se debe repetir la perfusión.. En el caso especial de las intervenciones de cirugía mayor, es indispensable controlar con precisión el tratamiento de sustitución mediante pruebas de la coagulación (actividad del factor VIII plasmático). La respuesta individual de cada paciente frente al factor VIII puede variar, alcanzar distintos niveles de recuperación in vivo y presentar semividas diferentes.

Para la profilaxis de larga duración frente a hemorragias en pacientes con hemofilia A grave, las dosis normales son de 20 a 40 UI de Factor VIII por kg de peso corporal a intervalos de 2 a 3 días. En pacientes menores de 6 años se recomienda utilizar dosis de 20 a 50 UI de Factor VIII por kg de peso corporal, 3 a 4 veces por semana.

Se debe controlar el desarrollo de inhibidores del Factor VIII en los pacientes, si no se logran los niveles plasmáticos de Factor VIII esperados, o si no se controla la hemorragia con una dosis adecuada. En pacientes con altos niveles de inhibidor, la terapia de Factor VIII puede no ser efectiva y deben considerarse otras opciones terapéuticas. El manejo de dichos pacientes deberá dirigirlo médicos con experiencia en el tratamiento de pacientes con hemofilia. Ver también sección 4.4.

Preparar el medicamento para perfusión según se describe en la sección 6.6. ADVATE se debe administrar por vía intravenosa. La velocidad de administración se debe determinar, asegurando la comodidad del paciente, hasta un máximo de 10 ml/min.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes o a las proteínas de ratón o hámster.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Como con cualquier otro medicamento deadministración intravenosa, es posible que se produzcan reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico. El medicamento contiene trazas de proteínas de ratón y de hámster.

Se debe informar a los pacientes de los signos de las reacciones de hipersensibilidad de tipo inmediato incluyendo urticaria, prurito, urticaria generalizada, angioedema, hipotensión (ej: mareos o síncope), conmoción y distrés respiratorio agudo (ej: opresión del pecho, respiración dificultosa). Se debe informar a los pacientes de que en caso de que estos síntomas ocurran, deben interrumpir el tratamiento y consultar con su médico de forma inmediata.En caso de que se produzca un shock anafiláctico, se deben seguir las pautas médicas actuales (ver apartado 4.8).

La formación de anticuerpos neutralizantes (inhibidores) del Factor VIII es una complicación conocida en el tratamiento de individuos con hemofilia A. Estos inhibidores son habitualmente inmunoglobulinas IgG dirigidas contra la actividad procoagulante del Factor VIII, que se cuantifican en unidades Bethesda (UB) por ml de plasma empleando el ensayo modificado Bethesda. El riesgo de desarrollar inhibidores se relaciona con el grado de exposición al Factor VIII, siendo mayor durante los primeros 20 días de exposición, y con otros factores ambientales y genéticos. Raramente se desarrollan inhibidores después de los 100 primeros días de exposición. Se han observado casos recurrentes de aparición de inhibidores (a títulos bajos), después de cambiar de un Factor VIII recombinante a otro en los pacientes con un tratamiento previo de más de 100 días de exposición y con antecedentes de desarrollo de inhibidores. En los pacientes tratados con un Factor VIII de coagulación recombinante se debe monitorizar cuidadosamente la aparición de inhibidores mediante la realización de observaciones clínicas y de las pruebas de laboratorio apropiadas. Ver también la sección 4.8.

En beneficio de los pacientes se recomienda que, siempre que sea posible, cada vez que se les administre ADVATE se registre el nombre del medicamento y número de lote administrado.

14 Este medicamento contiene 90 mmol de sodio por dosis, lo que se debe tener en cuenta en pacientes con dietas pobres en sodio.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No se conocen interacciones de ADVATE con con otros medicamentos.

4.6 Embarazo y lactancia

Dados los raros casos de hemofilia A en mujeres, no se dispone de experiencia relacionada con el uso de ADVATE durante el embarazo. No se han realizado estudios de reproducción en animales con ADVATE. Por lo tanto, se debe valorar el beneficio de usar ADVATE durante el embarazo frente al riesgo para la madre y el bebé y sólo debe utilizarse si está claramente indicado.

La lactancia debe interrumpirse durante el tratamiento con ADVATE, puesto que no se dispone de experiencia sobre el uso de ADVATE durante este periodo. 4.7 Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas

La influencia de ADVATE sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula.

4.8 Reacciones adversas

Como con cualquier otro medicamento de administración intravenosa, es posible que se produzcan reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico. Se debe informar a los pacientes de los signos iniciales de las reacciones de hipersensibilidad, que pueden incluir urticaria, prurito, urticaria generalizada, angioedema, hipotensión (ej: mareos y síncope), conmoción y distrés respiratorio agudo (ej: opresión del pecho, respiración dificultosa). Se debe advertir a los pacientes de que deben consultar inmediatamente con su médico si aparecen estos síntomas (ver apartado 4.4.).

Durante los ensayos clínicos con ADVATE, se describieron un total de 56 reacciones adversas al medicamento (RAM) en 27 de 234 sujetos en tratamiento. Las RAM que aparecieron en un mayor número de sujetos fueron inhibidores del Factor VIII (5 sujetos), todas en pacientes sin tratamiento previo (naïve) que presentaban un riesgo elevado de desarrollo de inhibidores, cefalea (en 5 sujetos), fiebre y mareos (en 3 sujetos cada una). De las 56 RAM, no se produjo ninguna en neonatos, 16 aparecieron en 13/32 bebés, 7 aparecieron en 4/56 niños, 8 en 4/31 adolescentes y 25 en 14/94 adultos.

La siguiente tabla indica la frecuencia con que los sujetos presentaron reacciones adversas en los ensayos clínicos:

Clasificación MedDRA Término de elección Nº de sujetos Tasa de Categoría de por órganos y sistemas según la clasificación reacciones frecuencia de Infecciones e Gripe 1 0,43 Poco frecuentes infestaciones Laringitis 1 0,43 Poco frecuentes Trastornos de la sangre y Linfangitis 1 0,43 Poco frecuentes el sistema linfático Trastornos del sistema Dolor de cabeza 5 2,14 Frecuentes nervioso Mareos 3 1,28 Frecuentes Trastornos oculares Inflamación ocular 1 0,43 Poco frecuentes Trastornos vasculares Hematoma 1 0,43 Poco frecuentes

15 Clasificación MedDRA Término de elección Nº de sujetos Tasa de Categoría de por órganos y sistemas según la clasificación reacciones frecuencia de Trastornos respiratorios, Disnea 1 0,43 Poco frecuentes torácicos y mediastínicos

Trastornos Diarrea 2 0,85 Poco frecuentes gastrointestinales Dolor en el abdomen 1 0,43 Poco frecuentes Trastornos de la piel y Prurito 2 0,85 Poco frecuentes del tejido subcutáneo Sarpullido 2 0,85 Poco frecuentes Trastornos generales y Fiebre 3 1,28 Frecuentes alteraciones en el lugar Edema periférico 1 0,43 Poco frecuentes de administración Dolor torácico 1 0,43 Poco frecuentes

Sensación anormal 1 0,43 Poco frecuentes Exploraciones Anticuerpo positivo del 5 2,14 Frecuentes complementarias Factor VIII Lesiones, intoxicaciones Complicaciones tras el 1 0,43 Poco frecuentes y complicaciones de procedimiento procedimientos Hemorragia tras el 1 0,43 Poco frecuentes terapéuticos procedimiento

a) Porcentaje de sujetos calculado según un número total único de personas (234). b) La frecuencia se ha evaluado utilizando el siguiente criterio: muy frecuentes (1/10), frecuentes (1/100 a <1/10), poco frecuentes (1/1.000 a <1/100), raras (1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000). Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo frecuencia. c) El descenso inesperado de los niveles de Factor VIIIde coagulación se produjo en un sujeto durante la perfusión continua de ADVATE después de cirugía (días 10-14 de postoperatorio). Se mantuvo la hemostasis durante todo este periodo y tanto los niveles de Factor VIII de plasma como los niveles de aclaramiento volvieron a los niveles adecuados en el día 15 de postoperatorio. Los ensayos de inhibidores del Factor VIII realizados tras la finalización de la perfusión continua y la terminación del estudio fueron negativos.

En pacientes que desarrollan anticuerpos neutralizantes (inhibidores) al Factor VIII, esta condición se manifestará con una respuesta clínica insuficiente. En esos casos, se recomienda contactar con un centro especializado en hemofilia.

16 La inmunogenicidad de ADVATE se evaluó en pacientes con tratamientos previos. Durante los ensayos clínicos con ADVATE realizados en 145 niños (entre 2 y 12 años), adolescentes (entre 12 y 16 años) y adultos (mayores de 16 años), diagnosticados con hemofilia A de grave a moderada (FVIII 2%), con exposición previa a concentrados de Factor VIII durante un periodo superior o igual a 150 días, sólo un paciente desarrolló un título bajo de inhibidor (2,4 UB en el ensayo Bethesda modificado) después de 26 días de exposición a ADVATE. Las pruebas de seguimiento de inhibidores en este paciente tras abandonar el ensayo fueron negativas. Tampoco se detectó ningún inhibidor de FVIII en 53 sujetos pediátricos menores de 6 años, diagnosticados con hemofilia A de grave a moderadamente grave (FVIII 2%), con una exposición previa a concentrados de Factor VIII durante un periodo superior o igual a 50 días.

En pacientes no tratados previamente (naïve) que participan en un ensayo clínico que en la actualidad se encuentra en curso, 5 (20%) de los 25 sujetos que recibieron ADVATE desarrollaron inhibidores del Factor VIII. De estos sujetos, 4 eran de título elevado ( 5 unidades Bethesda) y 1 era de título bajo (<5 unidades Bethesda). La frecuencia de los inhibidores de FVIII detectados hasta el momento se encuentra dentro del rango esperado y observado anteriormente.

La respuesta inmune del sujeto a cantidades mínimas de proteínas contaminantes se analizó mediante el examen de los títulos de anticuerpos para estas proteínas, los parámetros de laboratorio y las reacciones adversas descritas. De los 182 sujetos en tratamiento en los que se evaluaron los anticuerpos antiproteínas de células de ovario de hámster chino (CHO), 3 mostraron una tendencia ascendente estadísticamente significativa en los títulos mediante análisis de regresión lineal y 4 mostraron picos sostenidos o picos momentáneos. Un sujeto mostró tanto una tendencia ascendente estadísticamente significativa como pico sostenido en el nivel de anticuerpos antiproteínas de células CHO, pero no tuvo ningún otro signo o síntoma que indicara una respuesta alérgica o de hipersensibilidad. De los 182 sujetos tratados a los que se realizó una evaluación de los anticuerpos anti-IgG murina, 10 mostraron una tendencia ascendente estadísticamente significativa mediante análisis de regresión lineal y dos mostraron un pico sostenido o pico momentáneo.1 sujeto mostró una tendencia ascendente estadísticamente significativa y un pico sostenido en el nivel de anticuerpos anti- IgG murina. Cuatro de estos sujetos sufrieron episodios aislados de urticaria, prurito, sarpullido y recuentos ligeramente elevados de eosinófilos entre numerosas exposiciones repetidas al medicamento del estudio.

Como con con otros medicamentos administrados por vía intravenosa, con ADVATE se han descrito reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico de frecuencia desconocida, incluyendo anafilaxis/reacciones anafilactoides.

4.9 Sobredosis

No se han notificado síntomas de sobredosis con Factor VIII humano de coagulación recombinante.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antihemorrágicos: Factor VIII de coagulación. Código ATC: B02BD02.

El complejo Factor VIII /Factor von Willebrand consta de dos moléculas (Factor VIII y Factor von Willebrand) con diferentes funciones fisiológicas.

ADVATE contiene Factor VIII de coagulación recombinante, una glicoproteína que es una secuencia de aminoácidos comparable al Factor VIII humano, y modificaciones post-translacionales que son similares a las de la molécula derivada del plasma.

17 ADVATE es una glicoproteína que consta de 2332 aminoácidos con un peso molecular aproximado de 280 kD. Cuando se perfunde en un paciente hemofílico, el Factor VIII se enlaza al Factor von Willebrand endógeno en la circulación del paciente.

El Factor VIII activado actúa como un Cofactor para el Factor IX activado, acelerando la conversión del Factor X a Factor X activado. El Factor X activado convierte la protrombina en trombina. La trombina convierte el fibrinógeno en fibrina, con la que se puede formar el coágulo. La hemofilia A es una alteración hereditaria de la coagulación sanguínea ligada al sexo y producida por la disminución de los niveles de Factor VIII que da como resultado una hemorragia profusa en las articulaciones, músculos u órganos internos, bien de forma espontánea o bien como resultado de un trauma accidental o quirúrgico. Mediante terapia de sustitución, los niveles plasmáticos de Factor VIII aumentan, consiguiendo una corrección temporal de la deficiencia de factor y una corrección de las tendencias hemorrágicas.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Todos los estudios farmacocinéticos con ADVATE se realizaron en pacientes con hemofilia A grave o moderadamente grave (valor basal del Factor VIII < 2%). El análisis de las muestras de plasma se realizó en un laboratorio central utilizando el ensayo de coagulación en una etapa. Los parámetros farmacocinéticos obtenidos a partir de un estudio cruzado de ADVATE en 100 pacientesde 10 o más años de edad con tratamiento previo, se indican en la tabla siguiente:

Resumen de los parámetros farmacocinéticos de ADVATE en 100 pacientes con hemofilia A grave Parámetro PK Media Mediana Área bajo la curva (UI×h/dl) Semivida (h) 11,8 3,1 11,1 2,8 Recuperación ajustada 2,38* 0,50 2,42 0,68 (UI/dl/UI/kg) Cmx (UI/dl) 120* 26 119 38 Aclaramiento (dl/kgxh) 0,037 0,030 0,033 0,0147 Tiempo de residencia medio (h) 15,2 4,8 14,1 4,2 VSS 0,52 0,39 0,48 0,13 *Media geométrica

Para elaborar la siguiente tabla se usaron los datos obtenidos tras la administración de dosis únicas de ADVATE a 53 pacientes pediátricos menores de 6 años de edad.

Resumen de los parámetros farmacocinéticos de ADVATE

La recuperación ajustada fue aproximadamente un 20% inferior a la de los adultos, lo que es consistente con un volumen mayor conocido de plasma por kg de peso corporal en los pacientes más jóvenes. La semivida terminal también fue un 20% inferior a la de los adultos, de acuerdo con la observación previa de Courter y Bedrosian en pacientes del mismo grupo de edad que recibieron una infusión del Factor VIII recombinante con delección del dominio B (Courter SG and Bedrosian CL: Clinical evaluation of B-domain deleted recombinant factor VIII in previously treated patients. Semin Hematol 38: 44-51, 2001, Courter SG and Bedrosian CL: Clinical evaluation of B-domain deleted recombinant factor VIII in previously untreated patients. Semin Hematol 38: 52-59, 2001).

No se dispone de datos farmacocinéticos con ADVATE en pacientes sin tratamiento previo. 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de la seguridad, toxicología aguda, toxicidad en dosis repetida, toxicidad local y genotoxicidad.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Polvo Manitol Cloruro sódico Histidina Trehalosa Cloruro cálcico Trometamol Polisorbato 80 Glutatión (reducido)

Disolvente Agua esterilizada para preparaciones inyectables.

6.2 Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3 Periodo de validez

Dos años. ADVATE debe administrarse a temperatura ambiente nunca después de 3 horas desde su reconstitución. Desde un punto de vista microbiológico, el medicamento debe utilizarse inmediatamente después de la reconstitución.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2 ºC y 8 ºC). No congelar.Durante el periodo de validez el medicamento puede conservarse a temperatura ambiente (hasta 25°C) por un periodo único no superior a 2 meses. Anotar la fecha de comienzo de conservación a temperatura ambiente en el embalaje del medicamento. El medicamento no puede refrigerarse de nuevo después de su conservación a temperatura ambiente. Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz. Para consultar las condiciones de conservación del medicamento reconstituido, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

19 El envase unitario contiene un vial de polvo, un vial de disolvente de 5 ml (ambos de vidrio tipo I cerrado con un tapón de caucho de halogenobutilo) y un equipo para reconstitución (BAXJECT II).

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La preparación debe administrarse intravenosamente después de la reconstitución con el agua esterilizada para preparaciones inyectables suministrada. Tras la reconstitución la solución es transparente, incolora y no presenta partículas extrañas.

- Para la reconstitución utilizar sólo el agua esterilizada para preparaciones inyectables y el equipo de reconstitución incluido en el envase. Para la administración se requiere el uso de una jeringa luer-lock. - Utilizar dentro de las tres horas después de la reconstitución. - No refrigerar la preparación después de la reconstitución. - La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales. No utilizar si el equipo BAXJECT II, el sistema estéril de protección o su envase está dañado o muestra algún signo de deterioro.

Reconstitución: Utilizar técnica aséptica:

1. Llevar ADVATE (polvo) y el agua esterilizada para preparaciones inyectables (disolvente) a 15- 25°C. 2. Quitar los protectores de los viales de polvo y disolvente. 3. Limpiar los tapones con toallitas impregnadas de alcohol. Colocar los viales en una superficie plana. 4. Abrir el envoltorio del equipo BAXJECT II quitando la tapa de papel sin tocar el interior (Fig. a). No sacar el equipo del envoltorio. 5. Dar la vuelta al envoltorio e insertar la punta de plástico a través del tapón del disolvente. Coger el envoltorio por su extremo y sacar el equipo BAXJECT II de su envoltorio (Fig. b). No quitar el protector azul del equipo BAXJECT II. 6. Con el equipo BAXJECT II unido al vial de disolvente, invertir el sistema de tal forma que el vial de disolvente esté en la parte superior del equipo. Insertar la punta de plástico blanca dentro del tapón de ADVATE. El vacío hará que el disolvente penetre en el vial de ADVATE (Fig. c). 7. Agitar con suavidad hasta que todo el material se haya disuelto. Asegúrese de que ADVATE esté completamente disuelto, si no es así, el medicamento no pasará a través del filtro del equipo. El medicamento se disuelve rápidamente (normalmente en menos de 1 minuto).

Fig. a Fig. b Fig. c

Administración: Utilizar técnica aséptica:

Los medicamentos para administración parenteral deben inspeccionarse visualmente antes de su administración para verificar la ausencia de partículas, cuando la solución y el envase lo permitan. Sólo se debe utilizar una solución transparente y sin coloración.

1. Quitar el protector azul del equipo BAXJECT II. NO INTRODUCIR AIRE EN LA JERINGA. Conectar la jeringa al equipo BAXJECT II (Fig. d). 2. Invertir el sistema (con el vial de concentrado en la parte superior). Introducir el concentrado en la jeringa, tirando del émbolo hacia atrás lentamente (Fig. e). 3. Desconectar la jeringa. 4. Conectar el equipo de administración a la jeringa. Inyectar intravenosamente. El preparado se puede administrar a una velocidad de hasta 10 ml por minuto. Debe tomarse el pulso antes y durante la administración de ADVATE. Si se observa una elevación significativa del pulso, reducir la velocidad de administración o interrumpir temporalmente la inyección suele hacer que los síntomas normalmente desaparezcan pronto (Ver secciones 4.4 y 4.8).

Fig. d Fig. e

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Baxter AG Industriestrasse 67 A-1221 Viena Austria

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/03/271/002

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 2 de marzo de 2004

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

ADVATE 1000 UI polvo y disolvente para solución inyectable.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Octocog alfa (Factor VIII humano de coagulación recombinante producido por tecnología de ADN recombinante en células de ovario de hámster chino) 1000 UI/vial.

Octocog alfa 1000 UI en 5 ml después de la reconstitución. La concentración después de la reconstitución es de 200 UI/ml. La potencia (UI) se determina utilizando el ensayo cromogénico frente a un estándar interno que se referencia frente al estándar de la OMS. La actividad específica es aproximadamente 4.000 ­ 10.000 UI/mg/proteína.

Preparado sin la adición de ninguna proteína (exógena) de origen humano o animal en el proceso del cultivo celular, purificación o formulación final.

Excipientes: Cloruro sódico: 90 mmol

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo y disolvente para solución inyectable. Polvo friable de color blanco a blanquecino. Tras la reconstitución, la solución tiene un pH de entre 6,7 y 7,3.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento y profilaxis de las hemorragias en pacientes con hemofilia A (deficiencia congénita de Factor VIII) ver sección 4.2.

ADVATE no contiene Factor von Willebrand en cantidades efectivas farmacológicamente y por lo tanto no está indicado para el tratamiento de la enfermedad de von Willebrand.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con ADVATE debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la hemofilia.

La dosis y duración de la terapia de sustitución depende de la gravedad de la deficiencia del Factor VIII, de la localización y extensión de la hemorragia y del estado clínico del paciente.

La dosis de Factor VIII administrada se expresa en Unidades Internacionales (UI), que se relacionan con el estándar de la OMS para medicamentos con Factor VIII. La actividad de Factor VIII en plasma se expresa bien como porcentaje (referido a plasma humano normal) o en UI (referidas al Estándar Internacional de Factor VIII en plasma).

Una UI de actividad de Factor VIII es equivalente a la cantidad de Factor VIII existente en un ml de plasma humano normal. El cálculo de la dosis de Factor VIII requerida se basa en el hallazgo empírico

de que 1 UI de Factor VIII por kg de peso corporal incrementa la actividad de Factor VIII del plasma en 2 UI/dl. La dosis requerida se determina mediante la siguiente fórmula: Unidades requeridas (UI) = peso corporal (kg) x aumento de Factor VIII deseado (%) x 0,5.

En el caso de los episodios hemorrágicos siguientes, la actividad de Factor VIII no debe ser inferior al nivel de actividad plasmática dada (en % del normal o UI/dl) en el periodo correspondiente. En cirugía y en los episodios hemorrágicos, puede utilizarse la siguiente tabla como guía de dosificación:

Grado de hemorragia / Tipo de Nivel de Factor VIII Frecuencia de dosis (horas) / procedimiento quirúrgico requerido (% o UI/dl) Duración de la terapia (días) Hemorragia

20 ­ 40 Repetir la perfusión cada 12 a Hemartrosis incipiente o hemorragia muscular u oral.

Hemartrosis más extensa, hemorragia 30 ­ 60 Repetir la perfusión cada 12-24 muscular o hematoma. horas (cada 8 a 24 horas en los

Hemorragia con riesgo vital. 60 ­ 100 Repetir la perfusión cada 8 a 24

Cirugía

30 ­ 60 Cada 24 horas (cada 12 a 24 Menor Incluyendo extracción dental.

80 ­ 100 Repetir la perfusión cada 8-24 Mayor

La cantidad y frecuencia de la administración se debe adaptar a la respuesta clínica en cada caso individual. En determinadas circunstancias (ej.: presencia de un título bajo de inhibidor con ) pueden ser necesarias dosis mayores a las calculadas mediante la fórmula.

Durante el tratamiento se recomienda controlar el nivel de factor VIII para determinar la dosis que se debe administrar y la frecuencia con la que se debe repetir la perfusión.. En el caso especial de las intervenciones de cirugía mayor, es indispensable controlar con precisión el tratamiento de sustitución mediante pruebas de la coagulación (actividad del factor VIII plasmático). La respuesta individual de cada paciente frente al factor VIII puede variar, alcanzar distintos niveles de recuperación in vivo y presentar semividas diferentes.

Para la profilaxis de larga duración frente a hemorragias en pacientes con hemofilia A grave, las dosis normales son de 20 a 40 UI de Factor VIII por kg de peso corporal a intervalos de 2 a 3 días. En pacientes menores de 6 años se recomienda utilizar dosis de 20 a 50 UI de Factor VIII por kg de peso corporal, 3 a 4 veces por semana.

Se debe controlar el desarrollo de inhibidores del Factor VIII en los pacientes, si no se logran los niveles plasmáticos de Factor VIII esperados, o si no se controla la hemorragia con una dosis adecuada. En pacientes con altos niveles de inhibidor, la terapia de Factor VIII puede no ser efectiva y deben considerarse otras opciones terapéuticas. El manejo de dichos pacientes deberá dirigirlo médicos con experiencia en el tratamiento de pacientes con hemofilia. Ver también sección 4.4.

Preparar el medicamento para perfusión según se describe en la sección 6.6. ADVATE se debe administrar por vía intravenosa. La velocidad de administración se debe determinar, asegurando la comodidad del paciente hasta un máximo de 10 ml/min.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes o a las proteínas de ratón o hámster.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Como con cualquier otro medicamento de administración intravenosa, es posible que se produzcan reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico. El medicamento contiene trazas de proteínas de ratón y de hámster.

Se debe informar a los pacientes de los signos de las reacciones de hipersensibilidad de tipo inmediato incluyendo urticaria, prurito, urticaria generalizada, angioedema, hipotensión (ej: mareos o síncope), conmoción y distrés respiratorio agudo (ej: opresión del pecho, respiración dificultosa). Se debe informar a los pacientes de que en caso de que estos síntomas ocurran, deben interrumpir el tratamiento y consultar con su médico de forma inmediata.En caso de que se produzca un shock anafiláctico, se deben seguir las pautas médicas actuales (ver apartado 4.8).

La formación de anticuerpos neutralizantes (inhibidores) del Factor VIII es una complicación conocida en el tratamiento de individuos con hemofilia A. Estos inhibidores son habitualmente inmunoglobulinas IgG dirigidas contra la actividad procoagulante del Factor VIII, que se cuantifican en unidades Bethesda (UB) por ml de plasma empleando el ensayo modificado Bethesda. El riesgo de desarrollar inhibidores se relaciona con el grado de exposición al Factor VIII, siendo mayor durante los primeros 20 días de exposición, y con otros factores ambientales y genéticos. Raramente se desarrollan inhibidores después de los 100 primeros días de exposición. Se han observado casos recurrentes de aparición de inhibidores (a títulos bajos), después de cambiar de un Factor VIII recombinante a otro en los pacientes con un tratamiento previo de más de 100 días de exposición y con antecedentes de desarrollo de inhibidores. En los pacientes tratados con un Factor VIII de coagulación recombinante se debe monitorizar cuidadosamente la aparición de inhibidores mediante la realización de observaciones clínicas y de las pruebas de laboratorio apropiadas. Ver también la sección 4.8.

En beneficio de los pacientes se recomienda que, siempre que sea posible, cada vez que se les administre ADVATE se registre el nombre del medicamento y número de lote administrado.

Este medicamento contiene 90 mmol de sodio por dosis, lo que se debe tener en cuenta en pacientes con dietas pobres en sodio. 4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No se conocen interacciones de ADVATE con con otros medicamentos.

4.6 Embarazo y lactancia

Dados los raros casos de hemofilia A en mujeres, no se dispone de experiencia relacionada con el uso de ADVATE durante el embarazo. No se han realizado estudios de reproducción en animales con ADVATE. Por lo tanto, se debe valorar el beneficio de usar ADVATE durante el embarazo frente al riesgo para la madre y el bebé y sólo debe utilizarse si está claramente indicado.

La lactancia debe interrumpirse durante el tratamiento con ADVATE, puesto que se dispone de experiencia sobre el uso de ADVATE durante este periodo. 4.7 Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas

La influencia de ADVATE sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula.

4.8 Reacciones adversas

Como con cualquier otro medicamento de administración intravenosa, es posible que se produzcan reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico. Se debe informar a los pacientes de los signos iniciales de las reacciones de hipersensibilidad, que pueden incluir urticaria, prurito, urticaria generalizada, angioedema, hipotensión (ej: mareos y síncope), conmoción y distrés respiratorio agudo (ej: opresión del pecho, respiración dificultosa). Se debe advertir a los pacientes de que deben consultar inmediatamente con su médico si aparecen estos síntomas (ver apartado 4.4.).

Durante los ensayos clínicos con ADVATE, se describieron un total de 56 reacciones adversas al medicamento (RAM) en 27 de 234 sujetos en tratamiento. Las RAM que aparecieron en un mayor número de sujetos fueron inhibidores del Factor VIII (5 sujetos), todas en pacientes sin tratamiento previo (naïve) que presentaban un riesgo elevado de desarrollo de inhibidores, cefalea (en 5 sujetos), fiebre y mareos (en 3 sujetos cada una). De las 56 RAM, no se produjo ninguna en neonatos, 16 aparecieron en 13/32 bebés, 7 aparecieron en 4/56 niños, 8 en 4/31 adolescentes y 25 en 14/94 adultos. La siguiente tabla indica la frecuencia con que los sujetos presentaron reacciones adversas en los ensayos clínicos:

Clasificación MedDRA Término de elección Nº de sujetos Tasa de Categoría de por órganos y sistemas según la clasificación reacciones frecuencia de Infecciones e Gripe 1 0,43 Poco frecuentes infestaciones



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