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ACIDO VALPROICO G.E.S. 400 mg polvo y disolvente para solución inyectable, 1 vial + 1 ampolla








Ficha del medicamento:

Información Basica del medicamento

Principio activo: VALPROICO ACIDO
Codigo Nacional: 656030
Codigo Registro: 68033
Nombre de presentacion: ACIDO VALPROICO G.E.S. 400 mg polvo y disolvente para solución inyectable, 1 vial + 1 ampolla
Laboratorio: G.E.S. GENERICOS ESPAÑOLES LABORATORIO, S.A.
Fecha de autorizacion: 2006-09-18
Estado: Autorizado
Fecha de estado: 2006-09-18

Prospecto

Toda la información del medicamento

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

ÁCIDO VALPROICO G.E.S. 400 mg, Polvo y disolvente para solución inyectable EFG

Es una especialidad farmacéutica de Uso Hospitalario.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

· Cada vial de ÁCIDO VALPROICO G.E.S. contiene:

Ácido valproico (D.O.E) (sal sódica) 400 mg. -

Lista de excipientes, en 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo y disolvente para solución inyectable.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Epilepsias generalizadas o parciales:

Generalizadas primarias: convulsivas, no convulsivas o ausencias y mioclónicas. - Parciales: con sintomatología elemental (comprendidas las formas Bravais-Jacksonianas) - o sintomatología compleja (formas psicosensoriales, psicomotrices...). Parciales secundariamente generalizadas. - Formas mixtas y epilepsias generalizadas secundarias (West y Lennox-Gastaut). -

No obstante, ÁCIDO VALPROICO G.E.S. (400 mg por vía intravenosa) debe reservarse para pacientes inconscientes y otras situaciones en las que la administración oral no es posible temporalmente, debiendo reemplazarse por la presentación oral más adecuada tan pronto como sea posible.

También puede recurrirse a la presentación inyectable en aquellas situaciones urgentes en que sea precisa una rápida inducción terapéutica.

4.2. Posología y forma de administración

Se debe ajustar la dosis diaria según la edad y el peso corporal; si bien también se debe tener en cuenta la amplia variabilidad individual de la sensibilidad a ácido valproico.

Debido a que no se ha establecido una correlación satisfactoria entre la dosis diaria, la concentración sérica y el efecto terapéutico, la dosis óptima debe determinarse básicamente con arreglo a la respuesta clínica. Cuando no se consigue un control suficiente de las crisis o se sospecha la presencia de efectos adversos, además de la monitorización clínica puede considerarse la determinación de las concentraciones plasmáticas de ácido valproico. El rango de eficacia comunicado fluctúa habitualmente entre 50 ­ 125 g/ml (300 ­ 752 mol/l).

La posología media/día a administrar de ácido valproico recomendada es:

Adolescentes ( 12 años) y adultos ( 18 años):

En pacientes con tratamiento instaurado por vía oral, se administrará ÁCIDO VALPROICO G.E.S. en perfusión continua, de 4 a 6 horas después de la toma oral, siguiendo la misma pauta posológica ya establecida, a un ritmo de perfusión entre 0,5 y 1 mg/kg/h. En el resto de pacientes, administrar el preparado en forma de inyección lenta (3-5 minutos), a razón de 15 mg/kg de peso corporal, para continuar después de 30 minutos con una perfusión continua a 1 mg/kg/h hasta un máximo de 25 mg/kg.

Lactantes y niños (28 días a 11 años): 20-30 mg/kg.

Ancianos (65 años): 15-20 mg/kg.

La terapia oral debe reemplazar a la intravenosa tan pronto como sea posible.

EN NINGÚN CASO SE ADMINISTRARÁ ÁCIDO VALPROICO G.E.S. POR VÍA DISTINTA A LA INTRAVENOSA.

Reconstituir la preparación inyectando en el vial el solvente, esperar a que se disuelva y después extraer la cantidad deseada.

Dado el desplazamiento del solvente por ácido valproico, la concentración de la preparación reconstituida será de 95 mg/ml.

La preparación deberá reconstituirse inmediatamente antes del empleo y las soluciones para perfusión que contengan ácido valproico deberán utilizarse en las 24 horas siguientes. Si la totalidad de la preparación inicial no es utilizada, la fracción restante de producto no deberá volverse a utilizar.

ÁCIDO VALPROICO G.E.S. se administrará en inyección intravenosa lenta (3 min) o en perfusión. En caso de que se estén administrando otras sustancias en perfusión, no utilizar la misma vía.

4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad a ácido valproico o a alguno de los excipientes. Hepatitis aguda. Hepatitis crónica. Antecedentes personales o familiares de hepatitis grave, especialmente la relacionada con fármacos. Porfiria hepática. Hepatopatía previa o actual y/o disfunción actual grave de hígado o páncreas. Trastornos del metabolismo de aminoácidos ramificados y del ciclo de la urea.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

- Disfunción hepática

Condiciones de aparición

En casos poco frecuentes se ha comunicado insuficiencia hepática grave, en ocasiones con desenlace mortal. La experiencia con la epilepsia indica que los pacientes con riesgo máximo, especialmente en casos de politerapia anticonvulsivante, son lactantes y niños menores de 3 años de edad con trastornos convulsivos graves, sobre todo aquéllos con lesión cerebral, retraso mental y/o patología metabólica o degenerativa congénita. A partir de los 3 años de edad, la incidencia de aparición se reduce significativamente y declina progresivamente con la edad. En la mayoría de los casos, este tipo de insuficiencia hepática aparece en el curso de los 6 primeros meses de tratamiento, con una frecuencia máxima entre la segunda y duodécima semana.

Síntomas

Los síntomas clínicos son esenciales para establecer el diagnóstico precoz. En particular deben ser tomados en consideración los procesos siguientes, que pueden preceder a la ictericia, sobre todo en pacientes de riesgo (ver anteriormente: "Condiciones de aparición"): Síntomas inespecíficos, habitualmente de inicio súbito, como astenia, anorexia, letargia y somnolencia que, en ocasiones, se asocian a vómitos repetidos y dolor abdominal. En pacientes con epilepsia, recidiva de convulsiones.

Los pacientes (o sus familiares en caso de niños) deben ser informados de la necesidad de notificar inmediatamente a un médico cualquiera de estos signos que experimenten. Deben realizarse de inmediato exámenes, incluyendo la exploración clínica y la evaluación biológica de la función hepática.

Detección

La función hepática debe ser evaluada antes de empezar el tratamiento, monitorizándola luego, periódicamente, durante los 6 primeros meses del mismo. Entre los exámenes habituales los más significativos son las pruebas que reflejan la síntesis de las proteínas, especialmente la tasa de protrombina. La confirmación de una tasa de protrombina anormalmente baja, sobre todo asociada a otras anomalías biológicas (reducción significativa del fibrinógeno y de los factores de coagulación; incremento del nivel de bilirrubina y elevación de las transaminasas exige la suspensión del tratamiento con ÁCIDO VALPROICO G.E.S.. A título de precaución y en caso de que sean administrados concomitantemente, los salicilatos deben ser suspendidos, dado que utilizan la misma vía metabólica.

- Pancreatitis

En muy raras ocasiones se han comunicado pancreatitis graves cuyo desenlace puede ser mortal. Este es un riesgo que afecta especialmente a los niños pequeños; y por consiguiente, disminuye a medida que aumenta la edad. Serían también factores de riesgo las crisis graves, el deterioro neurológico y el tratamiento anticonvulsivo. Los pacientes que experimenten dolor abdominal agudo deben ser sometidos rápidamente a una exploración clínica. En caso de pancreatitis debe

MINISTERIO suspenderse la administración de ácido valproico. La insuficiencia hepática con pancreatitis aumenta el riesgo de desenlace mortal.

- Las pruebas de función hepática deben realizarse antes del tratamiento (ver epígrafe 4.3. "Contraindicaciones") y periódicamente durante los 6 primeros meses, especialmente en pacientes de riesgo (ver epígrafe 4.4. "Advertencias y precauciones especiales de empleo").

- Al igual que con la mayoría de fármacos antiepilépticos, puede detectarse un incremento leve de los enzimas hepáticos, sobre todo al comienzo del tratamiento; se trata de un fenómeno transitorio y aislado que no se acompaña de ningún signo clínico. En estos pacientes se recomienda la realización de determinaciones biológicas más extensas (incluido tasa de protrombina); cuando proceda puede considerarse un ajuste de la dosis y las pruebas deben repetirse siempre que sea necesario.

- Cuando se prescriba ÁCIDO VALPROICO G.E.S. se recomienda administrarlo en monoterapia en niños menores de 3 años; sin embargo, debe sopesarse el beneficio potencial de ÁCIDO VALPROICO G.E.S. frente al riesgo de insuficiencia hepática o pancreatitis en estos pacientes antes de iniciar el tratamiento (ver epígrafe. 4.4. "Advertencias y precauciones especiales de empleo"). Debe evitarse el uso concomitante de salicilatos en niños menores de 3 años a causa del riesgo de toxicidad hepática.

- Se recomienda la realización de pruebas hematológicas (hemograma completo, incluyendo recuento de plaquetas, tiempo de sangría y pruebas de coagulación) antes del inicio del tratamiento o antes de una intervención quirúrgica y en casos de hematomas o hemorragias espontáneos (ver epígrafe 4.8. "Reacciones adversas").

- En pacientes con insuficiencia renal puede ser necesario reducir la dosificación. Dado que la monitorización de las concentraciones plasmáticas puede ser equívoca, la dosis debe ajustarse con arreglo a la supervisión clínica (ver epígrafe 5.2. "Propiedades farmacocinéticas").

- Aunque durante la administración de ÁCIDO VALPROICO G.E.S. sólo en casos excepcionales se han detectado trastornos inmunitarios, debe sopesarse el beneficio potencial de ÁCIDO VALPROICO G.E.S. frente al riesgo potencial en pacientes con lupus eritematoso sistémico.

- Se han descrito casos excepcionales de pancreatitis; en consecuencia, los pacientes que experimenten dolor abdominal agudo deben ser sometidos rápidamente a una exploración clínica y determinación de amilasemia. En caso de pancreatitis debe suspenderse la administración de ácido valproico.

- Cuando se sospeche una deficiencia enzimática del ciclo de la urea deben realizarse exámenes metabólicos antes del tratamiento por el riesgo de hiperamoniemia con el uso de ácido valproico.

- Los pacientes deberán ser advertidos de la posibilidad de ganar peso al inicio del tratamiento, por tanto, deberán adoptarse medidas apropiadas para minimizar este riesgo (ver epígrafe. 4.8. "Reacciones adversas").

- Durante el tratamiento los pacientes no deberán ingerir alcohol.

Advertencias sobre el contenido en sodio

Este medicamento contiene 55,33 mg de sodio por vial, lo que debe ser tenido en cuenta en pacientes con dietas pobres en sodio.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

- Neurolépticos, inhibidores de la MAO, antidepresivos y benzodiazepinas

ÁCIDO VALPROICO G.E.S. puede potenciar el efecto de otros psicotrópicos, como neurolépticos, inhibidores de la MAO, antidepresivos y benzodiazepinas; por tanto, se recomienda vigilancia clínica y ajustar la dosificación siempre que proceda.

- Fenobarbital

ÁCIDO VALPROICO G.E.S. incrementa las concentraciones plasmáticas de fenobarbital (a través de la inhibición del catabolismo hepático), con posible aparición de sedación grave, sobre todo en niños. En consecuencia, se recomienda ejercer una vigilancia clínica durante los 15 primeros días del tratamiento de combinación, reducir inmediatamente la dosis de fenobarbital si apareciera sedación, y determinar las concentraciones plasmáticas de fenobarbital siempre que proceda.

- Primidona

ÁCIDO VALPROICO G.E.S. aumenta las concentraciones plasmáticas de primidona con intensificación de sus efectos adversos (como sedación); estos síntomas desaparecen en el tratamiento a largo plazo. Se recomienda vigilancia clínica, sobre todo al comienzo del tratamiento de combinación, reducir inmediatamente la dosis de primidona si apareciera sedación, y determinar las concentraciones plasmáticas de primidona siempre que proceda.

- Fenitoína

ÁCIDO VALPROICO G.E.S. reduce la concentración plasmática total de fenitoína. Por otra parte, incrementa la forma libre de fenitoína con posibles síntomas de sobredosificación (ácido valproico desplaza a la fenitoína de sus lugares de unión a las proteínas plasmáticas y reduce su catabolismo hepático). Por tanto, se recomienda vigilancia clínica y, cuando se determinen las concentraciones plasmáticas de fenitoína conviene evaluar la forma libre.

- Carbamazepina

Se ha descrito que la administración conjunta de ácido valproico y carbamazepina causa toxicidad clínica, el ácido valproico puede incrementar los niveles de carbamazepina hasta un nivel tóxico a pesar de que el nivel de carbamazepina se mantenga dentro del rango terapéutico. Se recomienda vigilancia clínica sobre todo al comienzo del tratamiento de combinación y ajustar la dosificación cuando proceda.

- Lamotrigina

El ácido valproico puede reducir el metabolismo de lamotrigina e incrementar su semivida media; es preciso ajustar las dosis (reducir la de lamotrigina) cuando proceda. Existen indicios, todavía no confirmados, de que la administración concomitante de lamotrigina y ácido valproico puede incrementar el riesgo de exantemas.

MINISTERIO - Zidovudina

El ácido valproico puede incrementar la concentración plasmática de zidovudina dando lugar a un aumento de la toxicidad de este fármaco.

- Nimodipino

En uso concomitante el nivel de nimodipino puede incrementarse significativamente por inhibición metabólica.

- Etosuximida

El ácido valproico incrementa la concentración de etosuximida en plasma, con el consiguiente riesgo de efectos adversos. Si se combinan ambos medicamentos se recomienda un control de los niveles plasmáticos de etosuximida.

- Felbamato

El ácido valproico puede incrementar la concentración plasmática de felbamato en aproximadamente un 50%. También se ven afectados el metabolismo y la unión a proteínas plasmáticas de otras sustancias como la codeína.

Efectos de otros fármacos sobre el ácido valproico

Los antiepilépticos con efecto inductor de enzimas (incluidos fenitoína, fenobarbital y carbamazepina) reducen las concentraciones séricas de ácido valproico y, por lo tanto, reducen su efecto. El uso concomitante con con otros medicamentos inductores puede incrementar el riesgo de toxicidad hepática e hiperamonemia. En caso de tratamiento de combinación las dosis deben ajustarse en función de los niveles plasmáticos obtenidos.

La combinación de felbamato y ácido valproico aumenta las concentraciones séricas de ácido valproico. Por ello deben monitorizarse los niveles de ácido valproico.

La mefloquina incrementa el metabolismo del ácido valproico y posee un efecto convulsivo; por tanto, la administración concomitante puede producir convulsiones epilépticas.

El uso concomitante de ácido valproico y anticoagulantes (warfarina) o ácido acetilsalicílico puede incrementar la tendencia a hemorragia. El ácido acetil salicílico reduce además la unión a proteínas plasmáticas del ácido valproico pudiendo aumentar las concentraciones séricas libres de ácido valproico. Por lo tanto es recomendable una vigilancia regular de la coagulación sanguínea. El ácido valproicoy el ácido acetilsalicílico no deben administrarse conjuntamente en casos de fiebre y dolor, principalmente en bebés y niños.

El uso concomitante con cimetidina, fluoxetina o eritromicina puede incrementar las concentraciones séricas de ácido valproico (como consecuencia de la reducción del metabolismo hepático).

Es posible que medicamentos potencialmente hepatotóxicos, incluyendo el alcohol, puedan exacerbar la toxicidad hepática.

Las concentraciones plasmáticas de ácido valproico y litio deben controlarse de forma regular si se combinan ambos tratamientos. Se ha observado una reducción de la concentración de ácido valproico en sangre, en ocasiones asociada a convulsiones, en tratamientos de combinación con panipenem o meropenem. Cuando sea indispensable administrar estos antibióticos se recomienda una monitorización estricta de la concentración de ácido valproico en sangre.

En diabéticos con sospecha de cetoacidosis debe tenerse en cuenta la posibilidad de obtener resultados falso-positivos en el test de excreción de cuerpos cetónicos ya que el ácido valproico es metabolizado parcialmente a cuerpos cetónicos.

Habitualmente, el ácido valproico carece de efecto inductor enzimático; en consecuencia, no reduce la eficacia de agentes estroprogestagénicos en mujeres que toman anticonceptivos hormonales.

4.6. Embarazo y lactancia

En hijos de madres epilépticas receptoras de cualquier tratamiento antiepiléptico se ha demostrado que la tasa global de malformaciones es 2 a 3 veces superior a la tasa descrita en la población general (aproximadamente 3%). Aunque en caso de politerapia farmacológica se ha descrito que el número de niños con malformaciones es mayor, no se han establecido formalmente las proporciones correspondientes a los tratamientos y a la patología. Las malformaciones diagnosticadas más frecuentemente son labio leporino y malformaciones cardiovasculares.

En ocasiones se han comunicado casos de retraso en el desarrollo mental en niños nacidos de madres epilépticas. No es posible diferenciar si esto se debe a factores genéticos, sociales, ambientales, a la epilepsia materna o al tratamiento antiepiléptico.

El ácido valproico atraviesa la barrera placentaria, y la concentración plasmática fetal es mayor que la materna. El uso del ácido valproico durante el embarazo se asocia con malformaciones (a veces con retraso mental). La exposición a ácido valproico durante el primer trimestre y primera parte del segundo trimestre induce preferentemente anomalías del tubo neural, como mielomeningocele, espina bífida, etc (frecuencia estimada del 1 al 2%) y otros "defectos de la línea media" (por ejemplo, hipospadia, en niños varones), así como malformaciones cardíacas y esqueléticas. Se han comunicado casos de dismorfia facial. También se han observado unos pocos casos de malformaciones múltiples, especialmente de las extremidades. Sin embargo, la frecuencia de estos efectos no se ha determinado claramente. La aplasia bilateral radial parece ser un efecto específico del ácido valproico, aunque muy infrecuente.

El riesgo de una malformación se incrementa cuando se utiliza un tratamiento combinado con otros anticonvulsivantes. Las mujeres en edad fértil deben ser informadas sobre la necesidad de una planificación familiar antes de iniciar el tratamiento, y debe vigilarse la circunstancia de un posible embarazo durante el tratamiento.

En el momento en que una mujer planifique un embarazo, se plantea la oportunidad de revisar la indicación de tratamiento antiepiléptico. Si se considera esencial el tratamiento con ácido valproico durante el embarazo, y siempre que sea posible, deberá considerarse el paso a monoterapia a la dosis diaria mínima eficaz, evitando la combinación con con otros medicamentos anticonvulsivantes.

Como probablemente las malformaciones se producen por las concentraciones plasmáticas pico, las mujeres que deseen quedarse embarazadas deben tomar la dosis diaria eficaz mínima prescrita en varias tomas fraccionadas durante el día o considerar la utilización de formulaciones de liberación prolongada, particularmente entre los días 20 y 40 del embarazo. Las concentraciones plasmáticas deben controlarse regularmente, ya que durante el embarazo se producen cambios pronunciados de las concentraciones plasmáticas aunque no se cambie la dosis.

Si se considera adecuado, deberá iniciarse la administración de suplementos de folato antes del embarazo y a dosis relevantes, puesto que de esta forma se minimiza el riesgo de defectos en el tubo neural.

En el curso del embarazo no debe suspenderse el tratamiento antiepiléptico con ácido valproico sin autorización del médico, ya que la retirada brusca del tratamiento o una reducción no supervisada de la dosis podría desencadenar convulsiones con graves consecuencias, tanto para la madre como para el feto.

Sin embargo, conviene instaurar una monitorización prenatal especializada a fin de detectar tempranamente la aparición de daño fetal como anomalías del tubo neural u otra malformación (determinación por ultrasonidos y alfafetoproteína). Se han observado síntomas de retirada en neonatos cuando la madre ha sido tratada con ácido valproico.

Se han notificado casos de síndrome hemorrágico en neonatos cuyas madres habían tomado ácido valproico durante el embarazo. Este síndrome está relacionado con una hipofibrinogenemia; también se han comunicado casos de afibrinogenemia con desenlace mortal. Cabe la posibilidad de que estas hipofibrinogenemias se asocien a una reducción de los factores de coagulación. No obstante, este síndrome debe distinguirse de la reducción de los factores de coagulación dependientes de vitamina K ocasionada por fenobarbital u otros inductores enzimáticos.

En consecuencia, en los neonatos deben determinarse el recuento de plaquetas, la concentración plasmática de fibrinógeno, las pruebas de coagulación y los factores de coagulación.

La excreción de ácido valproico en la leche materna es escasa, alcanzándose concentraciones entre el 1 y el 10% de las concentraciones séricas maternas; hasta la fecha, los niños lactantes que fueron controlados durante el período neonatal no han mostrado efectos clínicos.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de ÁCIDO VALPROICO G.E.S. sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinarias es importante. Se debe advertir al paciente la posibilidad de que el ácido valproico cause la aparición de somnolencia, especialmente en casos de politerapia anticonvulsiva o asociación con benzodiacepinas (ver epígrafe. 4.5. "Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción").

4.8. Reacciones adversas

Las reacciones adversas más frecuentemente descritas son las molestias gastrointestinales (dolor, náuseas y diarrea) que suelen ocurrir al comienzo del tratamiento aunque normalmente desaparecen a los pocos días de discontinuar el tratamiento. Puede tener lugar un incremento de peso que deberá estar estrechamente controlado, ya que puede ser un factor de riesgo en el síndrome del ovario poliquístico. Se han observado casos graves (e incluso fatales) de daño hepático, particularmente en niños tratados con dosis altas o en combinación con otros antiepilépticos.

Las reacciones adversas se presentan agrupadas según su frecuencia (muy frecuentes: 1/10; frecuentes: 1/100 a < 1/l0; poco frecuentes: 1/1.000 a < 1/100; raras: 1/10.000 a < 1/1.000; muy raras: < 1/10.000 ) y según la clasificación de órganos y sistemas, por orden decreciente de gravedad:

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:

Raras: Anemia, leucopenia o pancitopenia

Frecuentes: Trombocitopenia

Muy raras: Se ha descrito reducción del fibrinógeno o incremento del tiempo de sangría, habitualmente sin signos clínicos asociados y particularmente con dosis elevadas (el ácido valproico posee un efecto inhibidor sobre la segunda fase de la agregación plaquetaria) (ver epígrafe 4.6. "Embarazo y Lactancia").

Trastornos del sistema inmunológico:

Reacciones alérgicas.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:

Frecuentes: Incremento de peso.

Muy raras: Hiponatremia

Trastornos del sistema nervioso:

Poco frecuentes: Ataxia

Muy raras: Demencia reversible asociada a atrofia cerebral reversible, parkinsonismo reversible aislado, encefalopatía*1, temblor postural fino y somnolencia (transitorios y/o relacionados con la dosis), hiperamoniemia aislada y moderada*2, hiperactividad o irritabilidad (sobre todo en niños al inicio del tratamiento).

*1 Confusión; en el curso del tratamiento con ácido valproico se han descrito unos pocos casos de estupor o letargia, que han conducido en ocasiones a coma transitorio (encefalopatía); se trataba de casos aislados o asociados a un aumento de la aparición de crisis convulsivas durante el tratamiento, atenuándose tras la suspensión del tratamiento o la reducción de la dosis. Estos casos han sido descritos con frecuencia máxima con un tratamiento de combinación (en particular con fenobarbital) o tras un incremento súbito de las dosis de ácido valproico.

*2 Casos de hiperamoniemia aislada y moderada, que no se acompaña de alteraciones en las pruebas de función hepática, y que no debe ser motivo para suspender el tratamiento. Asimismo, se ha comunicado hiperamoniemia asociada a síntomas neurológicos. En estos casos, debe considerarse la realización de exploraciones adicionales (ver epígrafe 4.4. "Advertencias y precauciones especiales de empleo").

Trastornos del oído y laberinto:

Raras: Pérdida de audición, tanto reversibles como irreversibles; sin embargo, no ha podido determinarse la relación causa / efecto.

Trastornos vasculares: Vasculitis

Trastornos gastrointestinales:

Muy frecuentes: Dolor, náuseas, diarrea.

Muy raros: Pancreatitis que puede llegar a ser fatal. (ver epígrafe 4.4. "Advertencias y precauciones especiales de empleo").

Trastornos hepatobiliares:

Frecuentes: Cambios en test hepáticos.

Poco frecuentes: Disfunción hepática (ver epígrafe 4.4. "Advertencias y precauciones especiales de empleo").

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Muy raras: Necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson y eritema multiforme. Pueden aparecer reacciones cutáneas de tipo erupción exantematosa,

Frecuentes: Alopecia (transitorios y/o relacionados con la dosis).

Trastornos renales y urinarios

Muy raras: Enuresis, síndrome de Fanconi (reversible asociado al tratamiento con ácido valproico. Sin embargo, el mecanismo de acción sigue siendo desconocido).

Trastornos del aparato reproductor y de la mama:

Amenorrea y menstruaciones irregulares.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:

Muy raras: Edema periférico de poca gravedad.

4.9. Sobredosis

Entre los signos clínicos de intoxicación destacan confusión, sedación o incluso, coma, miastenia e hipo o arreflexia. En algunos casos también se ha observado hipotensión, miosis, alteraciones cardiovasculares y respiratorias, acidosis metabólica, hipocalcemia e hipernatremia. En adultos y niños, los altos niveles plasmáticos provocan reacciones neurológicas anormales y cambios de comportamiento. No obstante, los síntomas pueden ser variables y se han descrito convulsiones en presencia de niveles plasmáticos muy elevados. Se han comunicado casos de hipertensión intracraneal asociada a edema cerebral.

No se conoce un antídoto específico. El tratamiento en régimen hospitalario de la sobredosis debe ser sintomático y se debe monitorizar la función cardiorrespiratoria. En caso de intoxicación oral se realizará lavado gástrico, que es útil hasta 10 a 12 horas tras la ingestión, y se administrará

MINISTERIO carbón activado, mejor antes de los 30 minutos después de la ingestión. En este caso, es necesario una vigilancia médica intensiva.

En algunos casos aislados se ha utilizado con éxito la naloxona. Puede ser útil la diuresis forzada o la hemodiálisis. La diálisis peritoneal es poco eficaz.

No hay una experiencia suficiente sobre la eficacia de la perfusión de carbón activado hematogénico o sobre el remplazo completo de plasma o transfusión sanguínea. Por esta razón, particularmente en niños, se recomienda el tratamiento hospitalario intensivo, sin técnicas especiales de desintoxicación, pero con control de la concentración plasmática.

Se han descrito fallecimientos tras una sobredosis masiva; no obstante, lo habitual es un desenlace favorable.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antiepilépticos. Código ATC: N03AG01. El ácido valproico es un anticonvulsivante dotado de un amplio espectro de actividad antiepiléptica.

El ácido valproico produce principalmente sus efectos en el sistema nervioso central.

En estudios farmacológicos en animales de experimentación se ha demostrado que el ácido valproico posee propiedades anticonvulsivantes en diversos modelos de epilepsia experimental (crisis generalizadas y parciales).

También en humanos se ha demostrado la actividad antiepiléptica del ácido valproico en diversos tipos de epilepsia.

Su mecanismo de acción principal parece relacionado con un aumento de la acción inhibitoria del neurotransmisor GABA.

En algunos estudios in vitro se ha demostrado que el ácido valproico estimula la reproducción del virus VIH-1; no obstante, este efecto es modesto, inconstante, no está relacionado con la dosis ni se ha descrito en pacientes.

Existen datos limitados sobre la eficacia del ácido valproico en el tratamiento de los tics infantiles (menores de 15 años).

5.2. Propiedades farmacocinéticas

La biodisponibilidad del ácido valproico es casi del 100% tras la administración oral o i.v.

El volumen de distribución se limita principalmente a la sangre y al intercambio rápido de líquido extracelular. La concentración de ácido valproico en el líquido cefalorraquídeo es similar a la concentración libre en el plasma. El ácido valproico difunde a través de la placenta. Cuando se administra a madres lactantes, el ácido valproico se excreta en la leche materna a concentraciones muy bajas (entre el 1 y el 10% de la concentración sérica total).

La concentración plasmática en estado de equilibrio se alcanza rápidamente (3 a 4 días) tras la administración oral; con la forma i.v., la concentración plasmática en estado de equilibrio puede alcanzarse en algunos minutos; seguidamente se mantiene con una infusión i.v.

El ácido valproico se une fuertemente a las proteínas plasmáticas; la unión a las proteínas es dosis-dependiente y saturable.

Aunque la molécula de ácido valproico puede ser dializada, sólo se excreta la forma libre (aproximadamente el 10%).

A diferencia de los demás antiepilépticos, el ácido valproico no incrementa su propia degradación ni la de otros agentes como los estroprogestágenos. Esto es debido a la ausencia de efecto inductor enzimático que implique al citocromo P450.

La semivida es de 8 a 20 horas aproximadamente. Habitualmente es más corta en los niños.

El ácido valproico se excreta principalmente en la orina tras metabolización a través de glucuronoconjugación y ß-oxidación.

5.3 Datos preclínicos de seguridad

Toxicidad crónica:

En estudios de toxicidad crónica en ratas y perros se ha observado: atrofia testicular, degeneración de los vasos deferentes y espermatogénesis insuficiente, así como cambios pulmonares y prostáticos. La relevancia clínica de estos hallazgos es desconocida.

El ácido valproico ha demostrado ser teratógeno en ratones, ratas y conejos. Los estudios sobre el potencial mutagénico no han mostrado efecto mutagénico. En estudios de carcinogénesis en ratas y ratones se observó un incremento de la incidencia de fibrosarcoma subcutáneo, en las ratas macho con las dosis altas.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Vial: No contiene. Ampolla: Agua para inyección.

6.2 Incompatibilidades

La compatibilidad físico-química ha sido estudiada frente a las siguientes soluciones: Cloruro de sodio 0,9 g por 100 ml. Glucosa 5 g por 100 ml. Glucosa 10 g por 100 ml. Glucosa 20 g por 100 ml. Glucosa 30 g por 100 ml. Glucosa 2,55 g + cloruro de sodio 0,45 g por 100 ml. Bicarbonato de sodio 0,14 g por 100 ml. Trometamol (THAM) 3,66 g + cloruro de sodio 0,172 g por 100 ml. a razón de una dosis de 400 mg de ÁCIDO VALPROICO G.E.S. disuelto en 500 ml de cada una de las soluciones (salvo 250 ml de trometamol).

La solución intravenosa es compatible con el uso de material de PVC, polietileno o vidrio.

6.3 Período de validez

2 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación; las soluciones para perfusión pueden conservarse antes de su uso entre 2 y 8 ºC (con un máximo de 24 horas).

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Vial: vidrio incoloro tipo I con tapón de caucho de clorobutilo encapsulado con cápsula de aluminio. Ampolla: vidrio incoloro tipo I.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

No existen instrucciones especiales.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

G.E.S; Genéricos Españoles Laboratorio, S.A Cólquide, 6 Portal 2- 1º planta Oficina F 28239 Las Rozas (Madrid)

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN Septiembre 2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO




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